渡辺知志
Research Assistant Professor, Northwestern University
発表演題: 統合的ストレス応答を標的とした肺線維症新規治療の可能性
肺は常に外界に接しており、喫煙、粉塵、病原微生物などの影響を受けやすい臓器である。軽度の炎症や傷害であれば修復されるが、重度の傷害や修復機転の破綻が起こると、持続的な上皮傷害および慢性炎症が起こり、不可逆的な線維化（肺線維症）に至る。様々な外的刺激に対する応答や組織修復の細胞分子学的メカニズムを解明することは、肺線維症の病態を明らかにする上で重要な課題である。そこで我々は、肺胞上皮細胞における統合的ストレス応答に注目し、肺胞上皮障害・修復機構および肺線維症との関連を検討した。マウス線維症モデルから分取した肺胞上皮細胞のRNAシークエンス解析では、統合的ストレス応答遺伝子の発現亢進を認めた。統合的ストレス応答を阻害する低分子化合物ISRIBは、2型肺胞上皮細胞における分子シャペロンの発現亢進およびアポトーシスを低下させ、肺の線維化を抑制した。またgenetic lineage tracingにて2型肺胞上皮細胞を標識・追跡したところ、ISRIBは2型から1型肺胞上皮細胞への分化を促進させることを見出した。以上より、肺線維症において統合的ストレス応答は、2型肺胞上皮細胞のアポトーシスと1型肺胞上皮細胞への分化制御に関与していることを明らかにした。ISRIBは肺胞上皮の修復を促進し、肺線維症に対する新たな治療薬となる可能性が示された。
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